ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA TNTC BẰNG METHOTREXATE

0

Các đối vận folic acid có hiệu quả chống lại sự tăng sinh của tế bào nuôi (trophoblast) và đã được dùng >40 năm để điều trị bệnh của tế bào nuôi thai kỳ. Methotrexate cũng được dùng để chấm dứt thai kỳ sớm. Tanaka và cs lần đầu tiên (1982) dùng methotrexate để điều trị thai ngoài tử cung (TNTC) đoạn kẽ và kể từ đó methotrexate đã được dùng khá thành công cho tất cả các loại TNTC. Lipscomb và cs đã báo cáo một tỷ lệ 91% thành công ở 350 phụ nữ được điều trị bằng methotrexate. Hơn nữa, 80% các phụ nữ này chỉ cần đến một liều duy nhất.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

  • Đang chảy máu trong ổ bụng,
  • Thai trong tử cung,
  • Đang cho con bú bằng sữa mẹ,
  • Suy giảm miễn dịch,
  • Nghiện rượu,
  • Bệnh gan, thận hoặc phổi mạn tính;
  • Loạn thể trạng (dyscasias) máu,
  • Loét dạ dày (peptic ulcer disease).

CHỌN LỌC BN

Ứng viên tốt nhất của liệu pháp nội khoa là phụ nữ không có triệu chứng, nhiệt tình (motivated) và có tính tuân thủ. Khi điều trị nội, một số yếu tố tiên lượng thành công điển hình bao gồm:

  1. Nồng độ β-hCG ban đầu. Đây là một chỉ dấu tiên lượng đơn dộc của điều trị thành công với methotrexate đơn liều. Menon và cs (2007) khảo sát có hệ thống các nghiên cứu với >500 phụ nữ được điều trị TNTC với methotrexate đơn liều.  Họ báo cáo tỷ lệ thất bại 1,5% nếu nồng độ β-hCG ban đầu <1.000 mIU/ml; 5,6% khi nồng độ từ 1.000 đến 2.000 mIU/ml; 3,8% với 2.000-5.000mIU/ml và 14,3% khi nồng độ từ 5.000 đến 10.000 mIU/ml.
  2. Kích cỡ của TNTC: Nhiều thử nghiệm ban đầu dùng “kích cỡ lớn” như là một tiêu chí loại trừ. Lipscomb và cs (1998) báo cáo tỷ lệ thành công 93% với methotrexate đơn liều khi TNTC có kích cỡ <3.5 cm, so với tỷ lệ  thành công 87 đến 90% khi khối thai >3.5 cm.
  3. Hoạt động tim thai. Tuy đây là một chống chỉ định tương đối với liệu pháp nội khoa, nhưng cảnh báo này (admonition) có ít bằng chứng. Lipscomb và cs (1998) báo cáo tỷ lệ  thành công 87% trong các trường hợp này.

LIỀU LƯỢNG, CÁCH DÙNG VÀ ĐỘC TÍNH

Trong đa số nghiên cứu, liều methotrexate tiêm bắp là 50 mg/m2. Tuy điều trị đơn liều dễ sử dụng và dễ theo dõi hơn liệu pháp liều thay đổi, nhưng lại có tỷ lệ thất bại cao hơn. Lipscomb và cs (2002) chứng minh methotrexate đường uống ít hiệu quả hơn tiêm bắp. Tiêm trực tiếp methotrexate vào khối TNTC hiếm khi được dùng với thai ngoài ở vòi trứng.

Các chế độ điều trị phải dựa vào xét nghiệm và triệu chứng, tuy nhiên độc tính đôi khi khá nặng nề. Kooi và Kock (1992) nghiên cứu cho thấy các tác dụng phụ giảm đi 3 đến 4 ngày sau khi ngưng dùng methotrexate. Thường gặp nhất là tổn thương gan, 12%,  viêm miệng 6% và viêm đường tiêu hoá 1%. Một phụ nữ có tình trạng ức chế tuỷ xương. Một trường hợp có tình trạng bạch cầu trung tính giảm và sốt đe doạ cuộc sống, viêm phổi do thuốc thoáng qua, hói đầu cũng như một phụ nữ suy thận bị tử vong. Các thuốc kháng viêm không steroid có thể làm tăng độc tính methotrexate, trong khi các vitamin chứa folic acid làm giảm hiệu quả. Nhung dự trữ của buồng trứng không bị tổn thương bởi methotrexate đơn liều (Oriol và cs, 2008).

Bảng 1. Liệu pháp dùng methotrexate để điều trị ban đầu TNTC

Chế độ Theo dõi
Đơn liều  Đo β-hCG  vào các ngày 4 và 7
Methotrexate, 50 mg/m2, TB  Nếu khác biệt ≥15%, xét nghiệm lại mỗi tuần cho đến khi β-hCG không còn phát hiện được Nếu khác biệt <15% giữa các ngày 4 và 7, lặp lại liều methotrexate,
 bắt đầu ngày mới 1 Nếu có hoạt động tim thai vào ngày thứ 7, lặp lại liều methotrexate, bắt đầu ngày mới 1. Điều trị ngoại khoa nếu nồng độ β-hCG  không giảm
 hoặc hoạt động tim thai còn tồn tại sau 3 liều methotrexate.
Hai liều  Theo dõi như chế độ đơn liều
Methotrexate, 50 mg/m2, TB, ngày 0, 4  
 Liều thay đổi (lên đến 4 liều)  Đo β-hCG  vào các ngày 1, 3, 5 và 7. Tiêm β-hCG  tiếp tục cách ngày cho đến khi nồng độ β-hCG giảm ≥15% trong 48 giờ, hoặc 4 liều  methotrexate sẵn có. Sau đó, đo β-hCG hàng tuần cho đến khi không còn  được phát hiện.
 Methotrexate, 1 mg/kg TB,  ngày 1, 3, 5, 7  
 Leucovorin, 0,1 mg/kg TB
 vào ngày 2, 4, 6, 8
 

THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

Nồng độ β-hCG được dùng để theo dõi đáp ứng của cả hai liệu pháp nội và ngoại khoa. Các kiểu giảm nồng độ β-hCG huyết thanh được Saraj và cs mô tả (1998) được minh hoạ ở hình 1. Sau khi mở vòi trứng theo đường thẳng, β-hCG giảm xuống nhanh từng ngày và sau đó giảm chậm hơn, với thời gian hồi phục trung bình khoảng 20 ngày. Ngược lại, sau liều methotrexate đơn độc, nồng độ β-hCG huyết thanh trung bình tăng lên trong 4 ngày đầu, và sau đó giảm dần với thời gian hồi phục trung bình là 27 ngày. Lipscomb và cs (1998) dùng liều duy nhất methotrexate và báo cáo thời gian trung bình để hồi phục, được xác định khi nồng độ β-hCG <15 mIU/ml, là 34 ngày. Điều quan trọng là thời gian dài nhất là 109 ngày.

Biểu đồ minh hoạ cho liệu pháp methotrexate đơn liều xác định nồng độ β-hCG vào ngày thứ 4 và thứ 7. Khoảng 15 đến 20% phụ nữ cần đến liều methotrexate thứ 2. Kirk và cs (2007) gần đây xác định hiệu quả của “qui tắc 15%, ngày 4 và ngày 7”. Với methotrexate liều thay đổi, nồng độ được đo cách khoảng 48 giờ cho đến khi chúng giảm xuống >15%.

Sau khi điều trị thành công, đo β-hCG huyết thanh hàng tuần cho đến khi không còn phát hiện được. Thường bệnh nhân được theo dõi ngoại trú, nhưng nếu có bất cứ vấn đề nào về an toàn và tính tuân thủ, phải cho bệnh nhân nhập viện. Thất bại phải nghĩ đến khi nồng độ β-hCG có hình cao nguyên hoặc tăng lên hoặc vỡ vòi trứng xảy ra. Điều quan trọng là vỡ vòi trứng có thể xảy ra ngày cả khi nồng độ β-hCG đang giảm xuống.

dieu tri noi khoa TNTC.jpg

Hình 1. So sánh nồng độ β-hCG . Vùng màu vàng (xám nhạt) là phạm vi giữa các giá trị trung bình của 2 báo cáo sau điều trị methotrexate đơn liều: Saraj và cs (1998) với Dilbaz và cs (2006). Vùng màu xám (đậm) là vùng dưới đường cong đối với các giá trị trung bình sau khi mở tay vòi (Saraj và cs,1998). 

CÁC VẦN ĐỀ KHÁC

Cơn đau chia cắt (separation pain)

Một quan sát quan trọng là 65 đến 75% phụ nữ lúc đẩu được điều trị methotrexate sẽ có cơn đau tăng lên trong nhiều ngày sau khi điều trị. Cơn đau này thường nhẹ và giảm khi dùng thuốc. Trong một nghiên cứu với 258 phụ nữ được điều trị methotrexate (Lipscomb và cs, 1999b), 20% có cơn đau nặng cần phải nhập viện. Cuối cùng 10 trong 53 phụ nữ này phải được thám sát ngoại khoa. Nói cách khác, 20% phụ nữ được cho methotrexate liều duy nhất sẽ có cơn đau đáng kể và 20% trong số này cần phải nội soi chẩn đoán.  

TNTC tồn tại

Tỷ lệ thất bại tương tự nhau cả xử trí nội khoa hay ngoại khoa (bảng 2). Trong 3 nghiên cứu ngẫu nhiên, 5-14% phụ nữ được điều trị ban đầu bằng methotrexate cuối cùng phải cần đến phẫu thuật, trong khi 4-20% các phụ nữ trải qua cắt đoạn qua nội soi cuối cùng phải điều trị bằng methotrexate do tế bào nuôi còn tồn tại.

Tế bào nuôi tồn tại

Cũng như phẫu thuật cắt bỏ tay vòi, lấy tế bào nuôi không hoàn toàn có thể gây TNTC tồn tại. Vì thế, Graczykowski và Mishell (1997) dùng một liều dự phòng 1 mg/m2 methotrexate sau mổ. Tế bào nuôi tồn tại gây biến chứng 5-20% trong cắt tay vòi và được xác định khi nồng độ β-hCG tồn tại hoặc tăng lên. Thường β-hCG giảm xuống rất nhanh và có khoảng 10% có nồng độ trước mổ vào ngày 12. Cũng thế, nếu ngày 1 sau mổ, nồng độ β-hCG <50% nồng độ trước mổ, tế bào nuôi tồn tại hiếm khi xảy ra.

Theo Seifer (1997), các yếu tố làm tăng nguy cơ TNTC tồn tại bao gồm:

  1. Thai nhỏ <2 cm
  2. Điều trị sớm <42 ngày sau kỳ kinh cuối (menstrual days)
  3. Nồng độ β-hCG huyết thanh >3.000 mIU/ml
  4. Làm tổ bên trong điểm mở tay vòi

Khi đối diện với tình trạng β-hCG tồn tại hoặc tăng lên, điều trị ngoại hoặc nội khoa thêm một lần nữa là cần thiết.

Bảng 2. Hiệu năng sinh sản tiêu biểu (Representative Reproductive Performance) ở 3198 phụ nữ sau khi điều trị ban đầu đối với TNTC

Xử trí Điều trị thành công % (tiêu khối thai ngoài) Thông vòi trứng% (không phải tất cả phụ nữ đều được thông vòi trứng) Thai kỳ sau đó (%)
Trong tử cung TNTC
Mở vòi trứng 93 76 58 12
Merthiolate
Liều duy nhất 87 81 61 8
 Liều thay đổi 93 75 52 8
Chờ đợi 68 76 57 13

Vỡ khối thai ngoài tồn tại

Đây là dạng xấu nhất của sự thất bại liệu pháp ban đầu với 5-10% xảy ra ở phụ nữ được điều trị nội khoa. Lipscomb và cs (1998) mô tả thời gian vỡ trung bình 14 ngày, nhưng đã có một phụ nữ vỡ tay vòi 32 ngày sau khi dùng methotrexate liều duy nhất.

XỬ TRÍ ĐỢI CHỜ

Trong các trường hợp chọn lọc, điều hợp lý là quan sát thai nằm ở tay vòi thật sớm kết hợp với nồng độ β-hCG huyết thanh ổn định hoặc giảm xuống. Khoảng 1/3 phụ nữ như thế có β-hCG  giảm. Stovall và Ling (1992) giới hạn xử trí đợi chờ ở các phụ nữ có các tiêu chí sau đây:

  1. Chỉ có TNTC ở tay vòi.
  2. Nồng độ β-hCG giảm liên tục
  3. Đường kính của khối thai ngoài không >3.5 cm.
  4. Không có bằng chúng chảy máu hoặc vỡ trong ổ bụng khi siêu âm qua ngả âm đạo.

Trio và cs (1995) báo cáo sự tiêu tự nhiên của khối TNTC trong 73% phụ nữ được chọn lọc đợi chờ. Sự tự tiêu có nhiều khả năng xảy ra khi β-hCG ban đầu <1.000 mIU/ml. Trong 60 phụ nữ khác được xử trí đợi chờ, Shalev và cs (1995) báo cáo khối thai tiêu tự nhiên khoảng ½.

Với xử trí đợi chờ, tỷ lệ về tình trạng thông vòi trứng và thai trong lòng tử cung có thể so sánh với xử trí phẫu thuật và nội khoa. Các hậu quả có thể nặng nề khi vỡ tay vòi và thường gấp đôi khi so với liệu pháp điều trị nội và ngoại khoa, nên liệu pháp này chỉ nên thực hiện ở các phụ nữ được chọn lọc và tư vấn đầy đủ. Theo Hiệp hội các bác sĩ Sản-Phụ của Mỹ (2008), 88% TNTC sẽ tiêu đi nếu β-hCG <200 mIU/ml.

THAM KHẢO
Williams Obstetrics. Ectopic Pregnancy. In Williams Obstetrics. McGraw-Hill Companies. 2010

BS. Phạm Phước Vinh
TSBS. Châu Hữu Hầu

Comments are closed.