LỊCH SỬ TỰ NHIÊN CỦA VG VIRUS VI B

TÓM TẮT
Quá trình tự nhiên của nhiễm HBV mạn mắc phải lúc chu sinh thường có 3 giai đoạn theo thứ tự thời gian: (1) giai đoạn dung nạp miễn dịch, (2) giai đoạn thanh thải miễn dịch, (3) giai đoạn bất hoạt hoặc tồn dư. Tuy nhiên, khi nhiễm HBV mạn ở người lớn thường không có giai đoạn dung nạp ban đầu rõ ràng. Chuyển huyết thanh HBeAg thường báo hiệu chuyển tiếp từ giai đoạn nhiễm HBV hoạt động sang giai đoạn bất hoạt với nồng độ ALT bình thường và hồi phục VG. Sau thời kỳ hồi phục kéo dài, thanh thải HBsAg tự nhiên có thể xảy ra và được cho là có tiên lượng tuyệt vời. Mặt khác, HBV có thể tái hoạt và kích hoạt các tổn thương gan qua trung gian miễn dịch với tỷ lệ 2-3% mỗi năm và thường trong 10 năm đầu sau chuyển huyết thanh HBeAg. Nồng độ HBV DNA cao và hoạt tính bệnh là các yếu tố dẫn đến các kết cục lâm sàng xấu như mất bù gan, xơ gan, UTTBG và tử vong liên quan đến gan. Giảm sao chép HBV kéo dài trước giai đoạn khởi phát xơ gan được cho là một kết cục thuận lợi.
1.  MỞ ĐẦU
Lịch sử tự nhiên của nhiễm HBV mạn được xác định qua tương tác giữa sao chép virus và đáp ứng miễn dịch ký chủ. Các yếu tố khác có thể giữ vai trò trong tiến triển của bệnh gan liên quan đến HBV bao gồm giới tính, tình trạng nghiện rượu và nhiễm đồng thời các virus VG khác ⁽²⁾.
Nhiễm HBV mạn thường có 2 giai đoạn: một giai đoạn sao chép ban đầu với bệnh gan hoạt động và giai đoạn sau đó có tình trạng sao chép thấp và hồi phục bệnh gan. Ở NB nhiễm HBV chu sinh, có thêm một giai đoạn được gọi là dung nạp miễn với tình trạng sao chép virus mà không gây bệnh gan hoạt động. Trong một số NB, sao chép HBV còn có giai đoạn tái hoạt xảy ra sau một khoảng thời gian yên lặng⁽²⁾. Có 2 kiểu nhiễm HBV⁽¹⁾:
Nhiễm HBV mắc phải thời kỳ chu sinh hoặc trong độ tuổi ấu thơ: Có 3 giai đoạn: dung nạp miễn dịch, thanh thải miễn dịch và giai đoạn tồn dư bất hoạt.
Nhiễm HBV mạn mắc phải ở người lớn: Thường không có giai đoạn dung nạp miễn dịch (hoặc có rất ngắn). Quá trình lâm sàng cũng giống như các NB mắc phải vào thời kỳ chu sinh.
Có một nhóm nhỏ người mang HBV bất hoạt có thể tái hoạt và kích hoạt các tổn thương gan qua trung gian miễn dịch. Giai đoạn tái hoạt được xem như một biến thể của giai đoạn thanh thải miễn dịch⁽¹⁾.

2. CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Nhiễm HBV mạn là một tình trạng động bao gồm các tương tác giữa virus, tế bào gan ký chủ và đáp ứng miễn dịch. Qua đó, các biểu hiện lâm sàng của nhiễm HBV mạn khá phức tạp và hay thay đổi⁽¹⁾:

• Ở các vùng có tần suất thấp và trung bình, 30%-50% NB nhiễm HBV mạn có VG B cấp.
• Nhưng chỉ có một tỷ lệ nhỏ NB nhiễm HBV mạn ở các vùng tần suất cao bị VG cấp.

NB thường được xác định là người nhiễm HBV một cách tình cờ trong lúc cho máu, lúc kiểm tra sức khỏe, sàng lọc thường qui và một số ít trường hợp do các triệu chứng thực thể không đặc hiệu. Các NB khác đến khám như là NB HBsAg(+) với VG cấp có IgM anti-HBc(-), họ được gọi là “người mang HBsAg không được nhận biết có bùng phát VG cấp hoặc chồng lên các dạng VG khác”. Về đánh giá ban đầu, NG bị nhiễm HBV mạn có thể đến khám với một trong 4 bộ sinh hóa và huyết thanh sau đây⁽¹⁾:

1. HBeAg(+) với nồng độ ALT bình thường.
2. HBeAg(+) với nồng độ ALT bất thường.
3. HBeAg(-), anti-HBe(+) với nồng độ ALT bình thường.
4. HBeAg(-), anti-HBe(+) với nồng độ ALT bất thường.

Bổn kiểu này thực ra tiêu biểu cho các giai đoạn khác nhau ở người nhiễm HBV mạn.
3. CÁC GIAI ĐOẠN NHIỄM HBV MẠN
Các giai đoạn này còn phân chia tùy theo tác giả. Thông thường nhiễm HBV mạn được chia làm 4 giai đoạn: dung nạp miễn dịch, thảnh thải miễn dịch, bất hoạt và tái hoạt. Nhưng cũng có tác giả lại chia các giai đoạn như sau: dung nạp miễn dịch, hoạt động miễn dịch, chuyển huyết thanh HBeAg và hồi phục với việc thanh thải HBsAg⁽³⁾. Nhưng không cần thiết phải đi qua cả 4 giai đoạn này. Giai đoạn tái hoạt hiện được xem là thể lâm sàng của giai đoạn thanh thải miễn dịch (hay hoạt động miễn dịch), giai đoạn dung nạp miễn dịch không xảy ra (hoặc chỉ xảy ra một thời gian ngắn sau khi nhiễm HBV. Các NB bị xơ gan và UTTBG hiển nhiên rất khó đi qua giai đoạn hồi phục!
3.1 Giai đoạn dung nạp miễn dịch
Giai đoạn đầu của nhiễm HBV mạn có đặc điểm(hình 1)^(1,2):
+ Có sự hiện diện của HBeAg huyết thanh
+ HBsAg, HBV DNA huyết thanh có nồng độ rất cao 4.5-5.0 log₁₀ IU/ml và 8-10 log₁₀ IU/ml
+ Nồng độ ALT bình thường
+ Có kháng nguyên lõi HBV (HBcAg) biểu hiện lan tỏa và tập trung ở nhân
+ Các biến đổi mô học tối thiểu hoặc bình thường → có ít hoặc không có tiến triển bệnh: Hai nghiên cứu cho thấy 30-50% NB có giai đoạn xơ hóa 0, trong khi các NB khác ở giai đoạn 1 nhưng không tiến triển trên hình ảnh mô học gan sau 5 năm.

Không có bệnh gan, mặc dù mức độ sao chép HBV cao, do hậu quả của dung nạp miễn dịch đối với HBV. Dù virion HBV không xuyên qua nhau, nhưng HBeAg có thể qua được. HBeAg mẹ đi qua lá nhau gây nên tình trạng không đáp ứng đặc hiệu của tế bào T giúp đỡ (Th) ở trẻ sơ sinh. Vì HBeAg và HBcAg có phản ứng chéo khá cao, sự loại bỏ đáp ứng của tế bào T giúp đỡ đối với HBeAg làm cho đáp ứng tế bào lympho T gây độc tế bào với HBcAg không hiệu quả⁽¹⁾. Đây cũng là lý do được quy cho tình trạng đáp ứng kém đối với interferon ở người châu Á trong giai đoạn dung nạp miễn dịch với ALT bình thường⁽²⁾.

Một khi đã nhiễm virus mạn, HBV DNA tăng rất cao và bài tiết tiếp tục HBeAg (chất tạo dung nạp, tolerogen) cần để duy trì tình trạng dung nạp. Cộng đồng virus trong giai đoạn dung nạp miễn dịch thường bao gồm HBV có HBeAg(+)  hầu hết là thể hoang dại. Thể đột biến HBV HBeAg(-) không có hoặc có một ít⁽¹⁾.

Giai đoạn dung nạp miễn dịch thường kéo dài từ 10 đến 30 năm với rất ít trường hợp NB thanh thải HBeAg tự nhiên. Các nghiên cứu ở Trung Quốc cho thấy đến 5 tuổi, HBeAg(+) chiếm 90%, đến >20 tuổi tỷ lệ này chiếm 80%. Thanh thải HBeAg tự nhiên khoảng 2% trong 3 năm đầu và chỉ 15% sau 20 năm nhiễm HBV⁽²⁾.

Trên cơ sở các quan sát, quá trình tự nhiên của nhiễm HBV chu sinh có thể được chia làm 3 giai đoạn, khác với nhiễm HBV mắc phải vào tuổi trưởng thành, thường không có giai đoạn dung nạp ban đầu. Các đặc trưng lâm sàng và huyết thanh học của quá trình tự nhiên nhiễm HBV mạn chu sinh được tóm tắc ở bảng 1⁽⁴⁾.

                            Dung nạp miễn dịch      Thanh thải miễn dịch           Sao chép thấp
_____________________________________________________________________________

Trong giai đoạn hoạt động miễn dịch, nồng độ HBV DNA giảm và tăng đáp ứng miễn dịch, kèm theo tăng ALT và tình trạng VG. Thời kỳ này được cho có gia tăng miễn dịch HBV mắc phải và bẩm sinh, dẫn đến ly giải tế bào gan, khi đỉnh của đáp ứng miễn dịch xảy ra đồng thời với sự gia tăng ALT. Ở người lớn, đây thường là thời kỳ VG B cấp có triệu chứng có thể kéo dài nhiều thập kỷ nếu phản ứng miễn dịch không đủ mạnh để thanh thải virus⁽³⁾.    Chuyển tiếp từ dung nạp sang thanh thải miễn dịch thường xảy ra khoảng 20-40 tuổi, nhưng đôi khi sớm hơn và ngay cả lúc còn thơ ấu. Các cơ chế làm mất tình trạng dung nạp miễn dịch trong nhiễm HBV mạn chưa được biết nhiều. Người ta biết rằng giai đoạn dung nạp miễn dịch theo sau bởi một sự thay đổi về phân bố trong gan của HBcAg từ định vị trong nhân ra bào tương cho thấy nó có thể được kích hoạt do thay đổi trong sự trình diện kháng nguyên virus⁽¹⁾.

Chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên có tốc độ hàng năm từ 10 đến 20%. Nghiên cứu ở Alaska, chuyển huyết thanh lên đến 70% sau 10 năm theo dõi, kiểu gen B chuyển huyết thanh nhiều hơn kiểu gen C⁽²⁾.

Trong giai đoạn này, NB còn HBeAg dương nhưng ALT bất thường. Sinh thiết gan cho thấy hoạt động mô học tăng lên và giảm biểu hiện HBcAg trong nhân nhưng tăng biểu hiện HBcAg trong bào tương. Các thay đổi này cùng với giảm HBV DNA xuống còn 6-8 log₁₀ IU/ml và HBsAg còn 3-4.5 log₁₀ IU/ml, tích tụ HBV kiểu đột biến HBeAg(-) và giảm bài tiết HBeAg⁽¹⁾.

Giai đoạn tái hoạt giống từng khía cạnh với giai đoạn thanh thải miễn dịch, trừ tình trạng HBeAg. Các sự kiện trong các giai đoạn này có thể dẫn đến mất bù gan⁽¹⁾.

3.2.1.VGB mạn HBeAg(+)
Trong giai đoạn thanh thải miễn dịch, đa số BN không có triệu chứng, ALT tăng nhẹ và trung bình, và được gọi là VG B mạn HBeAg(+)⁽¹⁾.

Quá trình lâm sàng: Thường được đánh dấu bằng bùng phát VG B cấp tự nhiên với ALT huyết thanh tăng >5 lần GHBTT. Các BN cũng có thể trình diện như một người mang HBsAg không được nhận biết trước đó với VG cấp trên lâm sàng, có HBeAg(+) nhưng IgM anti-HBc(-). ALT tăng và bùng phát VG cấp là hậu quả của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lympho T gây độc tế bào giới hạn kháng nguyên HLA lớp I chống lại kháng nguyên HBV và các cơ chế gây chết tế bào hàng loạt⁽¹⁾.

Nguyên nhân bùng phát VG cấp tự nhiên: Chưa rõ. Có thể do kiểm soát miễn dịch trong sao chép virus thay đổi nhẹ. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh bùng phát VG cấp thường theo sau một sự dâng lên đột ngột nồng độ HBV DNA và tăng đáp ứng tế bào T đối với HBcAg và HBeAg. Hậu quả của các thay đổi HBV DNA và ALT trong bùng phát cấp tự nhiên cũng gặp trong bùng phát VG cấp sau khi can thiệp điều trị bằng corticoid hoặc hóa trị ung thư⁽¹⁾.

Mô học: Mô học của VG tiểu thùy tương tự với VG cấp, ngay cả với hoại tử gan bắc cầu, thường được quan sát trong các bùng phát này. IgM anti-HBc cũng có thể xuất hiện ở một số BN trong bùng phát VG cấp, nhưng thường có nồng độ thấp hơn VGB cấp⁽¹⁾.

Tỷ lệ mắc bùng phát VG cấp trong giai đoạn thanh thải miễn dịch: Thay đổi giữa các nhóm BN khác nhau. Trong các nghiên cứu theo số liệu nằm viện⁽¹⁾:

• Tỷ lệ bùng phát ALT cấp >5 x GHBTT khoảng 25% mỗi năm trong 3-5 năm đầu.
• Chỉ có khoảng 20-40% bùng phát cấp có các đợt có triệu chứng VG cấp và,
• 3-5% bùng phát cấp có biến chứng mất bù gan.

3.2.2. Chuyển huyết thanh HBeAg thành anti-HBe

Giai đoạn thanh thải miễn dịch có thời khoảng khá thay đổi và thường kéo dài nhiều năm cho đến khi chuyển huyết thanh HBeAg. Chuyển huyết thanh HBeAg thường báo trước bởi ALT tăng và HBV DNA giảm, sau đó HBV DNA giảm nhiều cho đến khi chỉ được phát hiện bằng PCR (<2 × 10^3–4 IU/mL), ALT bình thường và hoại tử viêm gan hồi phục. Tuy nhiên, ALT bất thường và HBV DNA >2 × 10⁴ IU/mL tồn tại vào lúc chuyển huyết thanh HBeAg trong 5% BN. Các BN này tiến triển trực tiếp từ VG B mạn HBeAg(+)  đến VG B mạn HBeAg(-)⁽¹⁾.  

3.2.2.1 Yếu tố ảnh hưởng đến chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên và thanh thải HBsAg:
Chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên khoảng 10% mỗi năm, phụ thuộc vào các yếu tố: vùng địa lý, giống dân, kiểu truyền bệnh, tuổi, nồng độ ALT, hoạt tính mô học và kiểu gen HBV⁽¹⁾.

• Tuổi: Các nghiên cứu từ Đài Loan đã chứng minh chuyển huyết thanh HBeAg xảy ra
• vào tuổi trung vị 32 (26-36), với phần lớn các trường hợp (90%) xảy ra trước 40 tuổi. Tần suất HBeAg huyết thanh cũng giảm đáng kể từ 85% ở người mang virus là trẻ em (<15 tuổi) đến 5-10% ở người lớn mang virus >40 tuổi. Các phát hiện này cho thấy chuyển huyết thanh HBeAg thường xảy ra giữa tuổi 15 và 40 ở các BN nhiễm HBV mạn mắc phải trong thời chu sinh. Sự tồn tại HBeAg ở người >40 tuổi hiếm gặp và được xem là chuyển huyết thanh HBeAg “muộn”. Chuyển huyết thanh HBeAg khá cao ở trẻ em không thuộc sắc dân châu Á và truyền nhiểm HBV theo chiều ngang hơn là trẻ châu Á truyền nhiểm theo chiều dọc⁽¹⁾.
• Kiểu gen (B so với C, A so với D): Các BN nhiễm HBV kiểu gen B, chuyển huyết thanh sớm và thường hơn kiểu gen C. Chuyển huyết thanh HBeAg thường báo trước bởi bùng phát cấp ở BN có kiểu gen C hơn kiểu gen B, cho thấy ly giải tế bào gan qua trung gian miễn dịch mạnh hơn để chuyển huyết thanh HBeAg ở BN nhiễm kiểu gen C⁽¹⁾.
  • Ở người gốc Alaska, chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên tương tự ở các BN có kiểu gen A, B, D hoặc F nhưng thấp hơn ở người nhiễm kiểu gen C; tuổi trung vị của thanh thải HBeAg là <20 ở BN có kiểu gen A, B, D và F nhưng >40 tuổi ở BN có kiểu gen C.
  • Trong một nghiên cứu cộng đồng bao gồm 439 BN HBeAg(+), người >30 tuổi, phụ nữ và có kiểu gen B (so với C), đột biến tiền lõi G1896A, nồng độ ALT ban đầu cao và HBV DNA thấp hơn là các yếu tố độc lập liên quan đến thanh thải HBeAg huyết thanh.

3.2.2.2. Tình trạng miễn dịch  

Nồng độ ALT ban đầu: Khả năng chuyển huyết thanh HBeAg tỷ lệ thuận với nồng độ ALT ban đẩu. Tỷ chuyển huyết thanh HBeAg vào 18 tháng theo dõi lần lượt là 0%, 8%, 17% và 50-70%, nếu nồng độ ALT ban đầu là <1; 1-2.5; 2,5-5 và ≥5 lần GHBTT⁽¹⁾.

Nồng độ ALT: Ở các BN bùng phát cấp, 72% trải qua thanh thải HBeAg huyết thanh trong vòng 3 tháng nếu nồng độ AFP tăng lên >100 ng/ml và chỉ 18% nếu AFP <100 ng/ml⁽¹⁾.

Hoạt tính mô học gan: Xác suất cộng dồn 5 năm của chuyển huyết thanh HBeAg lần lượt là <25% và >65%, ở các BN có VG cấp nhẹ và hoạt động hơn. Thanh thải HBeAg huyết thanh có thể xảy ra trong vòng 3 tháng trong 2/3 BN có ly giải tế bào gan lan tỏa hơn như hoại tử gan bắc cầu⁽¹⁾. 

3.2.3.Sự tồn tại HBeAg và kết cục của nó
Trong một số BN, giai đoạn thanh thải miễn dịch có thể kéo dài trong nhiều năm mà không thấy chuyển huyết thanh HBeAg⁽¹⁾:

• Một nghiên cứu thuần tập gần đây từ Đài Loan cho thấy nguy cơ tiến triển đến xơ gan tăng lên theo tuổi chuyển huyết thanh HBeAg. Các BN còn HBeAg(+) sau 40 tuổi có nguy cơ tiến triển đến xơ gan tăng đáng kể so với các BN chuyển huyết thanh HBeAg sớm hơn⁽¹⁾.
• Một nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ mắc hàng năm xơ gan và UTTBG cao hơn (lần lượt là 3,7% và 1,6%) ở 147 BN có HBeAg tồn tại, so với 1,8% và 0,4% ở các BN trải qua chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên trong một thời khoảng theo dõi 7 năm⁽¹⁾.
• Một nghiên cứu ở Đức với 53 BN HBeAg(+) không được điều trị VGB mạn: mất bù
• gan hoặc tử vong liên quan đến gan xảy ra nhiều và tỷ lệ sống ngắn hơn ở NB có HBeAg tồn tại so với NB chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên trong thời gian theo dõi 38,5 tháng⁽¹⁾.
• Một nghiên cứu từ Ý: Tỷ lệ xơ gan cao và đời sống ngắn hơn ở BN HBeAg(+) tồn tại⁽¹⁾.

HBV DNA thấp hơn 2000 IU/ml, đã được xem như một ngưỡng cắt để phân biệt tình trạng người mang bất hoạt với VGB mạn HBeAg(-)⁽¹⁾. Nhưng:

• Nghiên cứu ở Đài Loan: 19-26% người mang bất hoạt có ALT bình thường trong >10 năm và bệnh không tiến triển có HBV DNA từ 2.000-20.000 IU/ml, hiếm khi >20.000 IU/ml.
• Một nghiên cứu trường hợp-bệnh chứng trong một thời khoảng trung vị 13.4 năm: HBV DNA duy trì <4.39 log₁₀ bản sao/ml (<4.700 IU/ml) có liên quan với ALT bình thường và nguy cơ UTTBG giảm xuống.

Vì thế, xác định “tình trạng người mang bất hoạt” như là một người mang HBsAg không xơ gan HBeAg(-) có ALT bình thường kéo dài và HBV DNA <20.000 IU/ml là hợp lý⁽¹⁾.

Các nghiên cứu đã chứng minh HBV DNA huyết thanh và nồng độ HBsAg giảm và chậm dần sau chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên và đến 1.5-3 log₁₀ IU/ml ở các BN có ALT bình thường kéo dài. Một nghiên cứu ở người mang HBsAg HBeAg(-)  nhiễm HBV kiểu gen D đã chứng minh kết hợp HBV DNA huyết thanh <2.000 IU/ml và HBsAg <1.000 IU/ml vào một thời điểm độc nhất có thể chẩn đoán đáng tin cậy là người mang HBsAg bất hoạt⁽¹⁾.  Trong giai đoạn bất hoạt⁽¹⁾:

• BN thường không có triệu chứng và có ALT bình thường kéo dài.
• Sinh thiết gan cho thấy hoạt tính hoại tử viêm không có hoặc nhẹ với các mức độ xơ hóa khá thay đổi, gồm cả xơ gan không hoạt động và không có HBcAg trong gan.

Đa số người mang HBsAg trong giai đoạn này cho thấy tình trạng VG thuyên giảm kéo dài và bất hoạt suốt đời, nhất là khi giai đoạn này đến sớm trong quá trình bệnh⁽¹⁾:

• Các nghiên cứu ở Đài Loan với người mang HBsAg bất hoạt cho thấy tỷ lệ mắc xơ gan và UTTBG lần lượt là 0,2% và 0,1% mỗi năm và không người nào trong số này có ALT bình thường kéo dài quá thời kỳ theo dõi 12.6±5.0 năm chết vì bệnh gan.
• Các BN chuyển huyết thanh HBeAg trước tuổi 30, tỷ lệ xơ gan và UTTBG cũng thấp hơn.

Tiên lượng người mang bất hoạt ở các khu vực có mức độ dịch tần suất thấp hoặc trung bình thì tốt hơn, có lẽ do thời khoảng nhiễm virus ngắn hơn⁽¹⁾.

• Trong 317 người mang HBV không triệu chứng ở Montreal là người cho máu, đa số “khỏe mạnh” sau 16 năm theo dõi, chỉ có 3 NB chết do xơ gan liên quan đến HBV.

• Một nghiên cứu ở Bắc Ý, không khác biệt về tỷ lệ sống được quan sát ở 296 người cho máu khỏe mạnh HBsAg(+)  và nhóm chứng gồm 157 NB không nhiễm HBV theo dõi >30 năm.     

• Các nghiên cứu ngắn hạn cho thấy tỷ lệ thanh thải HBsAg huyết thanh tự nhiên là 1% đến 2% mỗi năm ở người mang người Caucasian trong các khu vực dịch địa phương thấp và ngay cả thấp hơn (∼0.8%) ở vùng dịch địa phương cao nơi mà nhiễm virus thường mắc phải vào thời kỳ chu sinh hoặc thời thơ ấu⁽¹⁾.
• Một nghiên cứu gần đây theo dõi trung bình 11 năm ở 1965 người anti-HBe(+) không triệu chứng 16-76 tuổi (trung bình 34), tỷ lệ thanh thải huyết thanh hàng năm là 1,2%; tỷ lệ cao hơn ở những người >50 tuổi (1,8%). Tỷ lệ thanh thải HBsAg huyết thanh cộng dồn là 8% trong 10 năm, sau đó tỷ lệ  lệ này tăng lên không cân đối đến 25% sau 20 năm và 45% sau khi theo dõi 25 năm. Các phát hiện này cho thấy thời khoảng nhiễm HBV càng lâu, tỷ lệ thanh thải HBsAg huyết thanh tự nhiên càng cao⁽¹⁾.

Ngoài ALT bình thường kéo dài và tuổi hoặc thời khoảng nhiễm HBV, các yếu tố liên quan có ý nghĩa với thanh thải HBsAg huyết thanh tự nhiên bao gồm lượng virus, nhất là nếu HBV DNA không được phát hiện (<300 bản sao/ml), nhiễm HBV kiểu gen A (>kiểu gen D) hoặc kiểu gen B (>kiểu gen C), và sự hiện diện của xơ gan hoặc bội nhiễm VG C⁽¹⁾.

Tuổi cao: là hằng định nhất và là yếu tố tiên lượng quan trọng trong thanh thải HBsAg trong đa số nghiên cứu. Tỷ lệ mắc hàng năm thanh thải HBsAg khá thay đổi, nhưng liên quan có ý nghĩa với tuổi trung bình hoặc trung vị của BN lúc tuyển chọn vào nghiên cứu⁽¹⁾.

Các yếu tố tiên lượng

• BN HBeAg(-) nhiễm HBV kiểu gen chủ yếu B hoặc C, có ALT bình thường, nồng độ HBsAg <1.000 IU/ml, là tiên lượng thanh thải HBsAg huyết thanh tự nhiên. HBV DNA càng thấp thanh thải HBV càng cao trong thời kỳ theo dõi 7-12 năm, và nồng độ HBsAg <100 UI/ml, là một ngưỡng thích hợp cho tiên lượng mất HBsAg theo thời gian⁽¹⁾.
• HBsAg <200 IU/ml kết hợp với giảm ≥1 log₁₀ IU/ml HBsAg trong 2 năm trước có thể tiên lượng thanh thải huyết thanh HBsAg trong 3 năm với độ chính xác cao⁽¹⁾.
• Nghiên cứu ở Đài Loan: người mang HBsAg thanh thải HBsAg tự nhiên có BMI cao và mức độ gan nhiễm mỡ cao hơn những BN không có. Gan nhiễm mỡ hoặc BMI >30 kg/m2 là các yếu tố độc lập liên quan có ý nghĩa với thanh thải HBsAg. Cơ chế chưa được rõ⁽¹⁾

Thanh thải HBsAg huyết thanh cuối cùng dẫn đến mất tất cả các chỉ dấu sao chép HBV trong huyết thanh, gồm cả HBV DNA trở nên không phát hiện được (<12 IU/ml) trong >95% các trường hợp, và cải thiện mô học gan⁽¹⁾.

Nhưng HBV DNA ở gan, dưới dạng DNA vòng đóng cộng hóa trị (cccDNA), vẫn có thể tồn tại sau khi thanh thải HBsAg. Kháng thể anti-HBs có thể xuất hiện và tăng dần theo thời gian đến 59% sau 51 tháng theo dõi sau thanh thải HBsAg. Các BN thanh thải HBsAg có kết cục tuyệt vời vì gần như không có BN nào phát triển di chứng không tốt trong thời gian theo dõi trung vị 62 (12 đến 179) tháng sau thanh thải HBsAg, trừ khi có bội nhiễm với HCV, HDV⁽¹⁾…

Thanh thải HBsAg huyết thanh được xem là một tình trạng gần nhất dẫn đến lành bệnh nhiễm HBV mạn. Tuy nhiên, ở BN đã bị xơ gan trước đó hoặc bội nhiễm HCV, các kết cục lâm sàng của diễn tiến bệnh như mất bù gan, UTTBG hoặc tử vong liên quan đến gan còn có thể xảy ra⁽¹⁾.

3.4 Giai đoạn tái hoạt (phục hoạt)
Sau khi chuyển huyết thanh HBeAg, một nhóm nhỏ BN có thể xảy ra tình trạng tái hoạt sao chép HBV tự nhiên, với sự tái xuất hiện với nồng độ cao HBV DNA (>2 x 10⁴ IU/ml) và ALT. Tái hoạt HBV liên quan đến sự tái xuất hiện HBeAg (hồi chuyển HBeAg) ở một nhóm nhỏ NB, cho thấy tái hoạt VGB thường là hậu quả của chủng HBV có đột biến tiền lõi (precore hoặc khởi đầu lõi (core promoter) loại bỏ hoặc điều hòa lặn (downregulation) sản xuất HBeAg. Sao chép HBV có thể tái hoạt ở NB mang HBV bất hoạt do điều trị ức chế miễn dịch hoặc hóa trị⁽¹⁾.

3.4.1. Hồi chuyển HBeAg
Sau khi chuyển huyết thanh HBeAg thành anti-HBe, HBeAg xuất hiện trở lại (hồi chuyển, reversion) trong một bộ phận nhỏ BN⁽¹⁾.

• Nghiên cứu ở Alaska, 432 (80%) trong 541 NB chuyển huyết thanh còn HBeAg(-) và anti-HBe(+) trong suốt nghiên cứu, 109 NB (20%) còn lại hồi chuyển huyết thanh. Các đợt hồi chuyển HBeAg thường theo sau bùng phát VG và HBeAg hay dao động giữa chuyển và hồi chuyển huyết thanh. Thường có 2-3 đợt hồi chuyển trong 6-7 năm nghiên cứu⁽¹⁾.
• Các nghiên cứu khác, hồi chuyển HBeAg xảy ra <5%, thường trong 3 năm sau chuyển huyết thanh. Dù tần suất xảy ra thấp, hồi chuyển HBeAg liên quan với nguy cơ xơ gan, UTTBG⁽¹⁾.

3.4.2. VGB mạn HBeAg(-)
Đa số BN có tái hoạt HBV là HBeAg(-) và các BN này được gọi là “VGB mạn HBeAg(-)”.
VGB mạn HBeAg(-) hiện diện trong khi theo dõi trong người mang HBsAg HBeAg(-) hoặc hiện diện trong người mang HBsAg HBeAg(-) chưa được chẩn đoán mà lại bị VG B cấp⁽¹⁾.
Các BN VG B mạn HBeAg(-) thường già hơn và có nồng độ HBsAg huyết thanh (2.5-4.0 log₁₀ IU/ml), HBV DNA (4.0-5.5 log₁₀ IU.ml), hoạt tính viêm và bùng phát VG ít hơn nhưng bệnh gan mạn tiến triển hơn so với các BN VGB mạn HBeAg(+)⁽¹⁾.
Tần suất VGB mạn HBeAg(-) trong nhiễm HBV mạn khá thay đổi giữa các vùng địa lý⁽¹⁾:

• 80% đến 90% ở vùng Địa Trung Hải,
• 30%-50% ở Đài Loan và Hồng Kông,
• Nhưng <10% ở Mỹ và Bắc Âu.

Tuy nhiên, tỷ lệ VGB mạn HBeAg(-) ở những người mang anti-HBe(+) trong nhiều vùng địa lý khác nhau còn chưa được biết nhiều. Một ít nghiên cứu tiên cứu theo dõi quá trình tự nhiên sau khi chuyển huyết thanh HBeAg⁽¹⁾:

• Các nghiên cứu từ Đài Loan đã chứng minh tỷ lệ hàng năm của VGB mạn HBeAg(-) là 2-3%, với tỷ lệ mắc cộng dồn VGB mạn HBeAg(-) là 25% qua 16 năm theo dõi sau khi chuyển huyết thanh, nhưng tái hoạt VGB thường xảy ra trong 5-10 năm đầu sau khu chuyển huyết thanh⁽¹⁾.
• Trong một nghiên cứu ở Ý, 9/61 (14,8%) các trường hợp chuyển huyết thanh phát triển
• VG B mạn HBeAg(-) trong thời gian theo dõi trung bình 22.8 năm. Tỷ lệ mắc VG HBeAg(-)  liên quan đến tuổi chuyển huyết thanh HBeAg thấp hơn chuyển huyết thanh HBeAg trước tuổi 30. Ở các bệnh nhi, tỷ lệ còn thấp hơn: chỉ 4 (6.3%) trong 64 bệnh nhi phát triển VG HBeAg(-)  trong một thời gian trung bình là 15 năm sau khi chuyển huyết thanh HBeAg tự nhiên⁽¹⁾.

Bảng 3. Các yếu tố nguy cơ phát triển xơ gan
_____________________________________________
Tuổi cao
Kiểu gen (C > B và D > A)
HBeAg huyết thanh dương tính tồn tại và/hoặc sao chép HBV hoạt động.
Chuyển huyết thanh HBeAg
ALT tăng kéo dài hoặc ngắt quãng
Bùng phát VG B lặp lại với hoại tử bắc cầu hoặc mất bù gan.
Bội nhiễm với VG C hoặc D hoặc HIV
Các yếu tố khác: nghiện rượu hoặc hội chứng chuyển hóa.
_____________________________________________

4.2.Xơ gan mất bù và tỷ lệ tử vong⁽¹⁾.

Sao chép HBV và hoạt tính hoại tử viêm có thể giảm vào lúc khởi đầu xơ gan. Tuy nhiên, ít nhất 1/3 NB bị xơ gan do HBV còn có nồng độ sao chép HBV cao (HBeAg(+) hoặc HBV DNA >2.000 IU/ml) vào lúc khởi phát xơ gan. Khoảng 3-5% NB bị xơ gan còn bù phát triển vàng da, báng bụng, bệnh não do gan, hoặc vỡ dãn tĩnh mạch thực quản mỗi năm. Nguy cơ mất bù gan 4 lần cao hơn ở NB HBeAg(-) và HBV DNA(+) (bằng xét nghiệm lai) (4% mỗi năm) hơn NB HBeAg(-) và HBV DNA(-) (1% mỗi năm)⁽¹⁾.